В статье приводятся результаты клинического и генетического исследования якутской семьи с наследственной спастической параплегией (НСП). Изучены заболевшие и здоровые члены семьи. Болезнь клинически характеризуется как прогрессирующая спастическая параплегия нижних конечностей в сочетании с далеко зашедшим случаем периферической нейропатии. Применены методы экзомного секвенирования всего генома, молекулярное моделирование динамина-2 и экспериментальное воспроизведение ключевых элементов патогенеза НСП. Генетический анализ выявил мутацию c.2155C> T, p.R719W в высоко устойчивом GTP-эффекторном домене гена динамин-2. В экспериментах на клетках HeLa показано, что мутантный динамин-2 подавляет процесс эндоцитоза. Моделирование in-silico определило, что выявленная мутация расположена в сигнальном комплексе динамина-2 и потенциально нарушает сборку и функциональные свойства белка. Тестирование этой мутации в других якутских семьях с НСП показало отрицательный результат, что еще раз подтверждает генетическую гетерогенность этой патологии
The article presents the results of a clinical and genetic study of a Yakut family with hereditary spastic paraplegia (HSP). Patients with clinically diagnosed HSP and healthy family members were studied. The disease is clinically characterized as a progressive spastic paraplegia of the lower extremities concomitant peripheral neuropathy in advanced case. The methods of exome sequencing of the entire genome, molecular modeling of dynamin-2 and experimental reproduction of key elements of the HSP pathogenesis have been applied. Genetic analysis revealed a novel missense c.2155C> T, p.R719W mutation in the highly conserved GTP-effector domain of the dynamin-2 gene (DNM2). In experiments on HeLa cells, it was shown that mutant dynamin-2 affected endocytosis process. In-silico modeling determined that the identified mutation is located in the DNM2 bundle-signaling element and potentially disrupts the assembly and functional properties of the protein. Testing of this mutation in other Yakut families with HSP showed a negative result, which once again confirms the genetic heterogeneity of this pathology

Изложена новая концепция понимания природы вилюйского энцефаломиелита – уникального заболевания этноса саха, как первично-хронической нейродегенеративной патологии, основанная на анализе участия в развитии заболевания членов суперсемейства TNF: лигандов sTRAIL, sTNFa и sCD40L, ключевых игроков важных биологических процессов, включая поддержание гомеостаза клеток ткани с помощью механизмов иммунитета. При первично-хроническом дегенеративном процессе, протекающем чаще всего в субклинической форме, выпадение нейронов, по-видимому, индуцируется с участием лиганда sTRAIL. Другой лиганд sTNFα является участником воспалительного эпизода и фактором индукции некроза нейрона в условиях стресса с развитием воспаления (энцефалита). Повышенное содержание sCD40L, выявленное в плазме крови больных, может выступать как фактор развития микрососудистой патологии, причиной хронической гипоксии, индуцирующей и поддерживающей хронические процессы атрофии ткани головного мозга.
The paper presents a new concept of the nature of Viliuisk encephalomyelitis – the unique disease of the Sakha ethnic group as primary chronic neurodegenerative disorder. It is based on an analysis of the participation of TNF superfamily members in the pathogenesis of the disease. The ligands and receptors of TNF superfamily are key players of important biological processes, including the maintenance of tissue cell homeostasis using immunity mechanisms. It is suggested that sTRAIL ligand induce the loss of neurons in the cases of a primary chronic degenerative process. The sTNFα ligand is associated with an inflammatory complication of this disease under conditions of stress and perhaps participates in the neuronal necrosis in the acute stage. Elevated levels of sCD40L, detected in the plasma of patients, may act as a factor of the development of microvascular pathology, the cause of chronic hypoxia, inducing and supporting chronic processes of brain tissue atrophy.

Целью исследования было изучение связи аллельных вариантов и генотипов полиморфизма rs 320 гена LPL с метаболическим синдромом и его компонентами у взрослого населения якутской национальности. В изученной группе не удалось установить прямой связи между аллельными вариантами, генотипами гена LPL rs320 с метаболическим синдромом и его компонентами. Но следует отметить, что уровень триглицеридов в крови был несколько выше у лиц с генотипом ТТ. Полученные данные, вероятно, связаны с ограниченным количеством выборки. Можно предположить, что в данной популяции аллель Т связан с низкой активностью фермента и играет ключевую роль в развитии заболеваний, связанных с метаболическими нарушениями
The research objective was investigation the correlation of allelic variants and genotypes of the rs 320 polymorphism of the LPL gene with the metabolic syndrome and its components in adult population of the Yakut ethnic group. In the studied group it was not possible to establish a direct correlation between the allelic variants, the genotypes of the LPL rs320 gene with the metabolic syndrome and its components. However, it is important to note that individuals with the TT genotype had somewhat higher level of triglycerides in the blood. It may be associated with a small sample size. We assume that the T allele is associated with low enzyme activity in this population, and plays a key role in the development of diseases associated with metabolic disorders

Работа выполнена в научно-исследовательском учреждении "Институт здоровья" Академии наук Республики Саха (Якутия)